allgosts.ru11. ЗДРАВООХРАНЕНИЕ11.040. Медицинское оборудование

ГОСТ Р ИСО 13781-2011 Смолы и отформованные элементы на основе поли(L-лактида) для хирургических имплантатов. Исследование деградации методом in vitro

Обозначение:
ГОСТ Р ИСО 13781-2011
Наименование:
Смолы и отформованные элементы на основе поли(L-лактида) для хирургических имплантатов. Исследование деградации методом in vitro
Статус:
Действует
Дата введения:
03.01.2012
Дата отмены:
-
Заменен на:
-
Код ОКС:
11.040.40

Текст ГОСТ Р ИСО 13781-2011 Смолы и отформованные элементы на основе поли(L-лактида) для хирургических имплантатов. Исследование деградации методом in vitro

>

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО

ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ


ГОСТ Р исо

13781-

гои


НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

СМОЛЫ И ОТФОРМОВАННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИ(£-ЛАКТИДА) ДЛЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ ИМПЛАНТАТОВ

Исследование деградации методом in vitro

ISO 13781:1997 Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants — In vitro degradation testing

(IDT)

Издание официальное

Москва Стандартинформ 2011


Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. Ns 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0—2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»

Сведения о стандарте

  • 1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией «Институт медико-биологических исследований и технологий» (АНО «ИМБИИТ») на основе собственного аутентичного перевода на русский язык текста стандарта, указанного в пункте 4

  • 2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК422 «Оценка биологического действия медицинских изделий»

  • 3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 15 июня 2011 г. № 121-ст

  • 4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 13781:1997 «Смолы и отформованные элементы на основе поли(£-лактида) для хирургических имплантатов. Исследование деградации in vitro» (ISO13781:1997 «Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants — In vitro degradation testing»).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

  • 5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

© Стандартинформ, 2011 Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

Содержание

  • 1 Область применения

  • 2 Нормативные ссылки

  • 3 Термины и определения

  • 4 Методы деградации

    • 4.1 Общая часть

    • 4.2 Устройства и реагенты

    • 4.3 Контроль буферного раствора

    • 4.4 Деградация в режиме реального времени

    • 4.5 Ускоренная деградация

  • 5 Физико-химические исследования

    • 5.1 Потеря массы деградированных образцов

    • 5.2 Определение присущей вязкости

  • 6 Исследования механических свойств

    • 6.1 Общая часть

    • 6.2 Увлажнение исследуемых образцов

    • 6.3 Приготовление исследуемых образцов

    • 6.4 Методы исследования

  • 7 Прекращение исследования

  • 8 Отчет об исследовании

Приложение А (справочное) Обоснование

Приложение ДА (справочное) Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам Российской Федерации

Библиография

Введение

ИСО (Международная Организация Стандартизации) является всемирной федерацией органов национальных стандартов (организации — члены ИСО). Работа по подготовке международных стандартов обычно осуществляется Техническими комитетами ИСО. Каждая организация-член, заинтересованная в предмете, для которого создавался Технический комитет, имеет право быть представленной в этом комитете. Международные правительственные и неправительственные организации также принимают участие в работе во взаимодействии с ИСО. ИСО тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.

Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, распространяются организациям-членам для голосования. Публикация в качестве международного стандарта требует одобрения не менее 75 % организаций-членов с правом голоса.

Международный стандарт ИСО 13781 был подготовлен Техническим комитетом ИСО/ТС 150 «Имплантаты для хирургии», Подкомитет ПК 1 «Материалы».

Приложение А настоящего стандарта приведено в справочных целях.

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ СМОЛЫ И ОТФОРМОВАННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИ(ЬЛАКТИДА) ДЛЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ ИМПЛАНТАТОВ Исследование деградации методом in vitro

Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants.

In vitro degradation testing

Дата введения — 2012—03—01

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы определения химических и механических изменений в свойствах поли(£-лактида) при опытных условиях деградации in vitro.

Целью настоящего стандарта является сравнение и/или оценка материалов или условий обработки.

Настоящий стандарт применим к поли(£-лактиду) в различных формах, используемых для производства хирургических имплантатов, включая:

  • a) основной материал;

  • b) обработанный материал;

  • c) готовые изделия (запакованные и стерильные имплантаты).

Методы исследования, приведенные в настоящем стандарте, предназначены для определения скорости деградации и изменений характеристик поли(£-лактида) in vitro. Данные методы in vitro не могут быть использованы для точного прогноза поведения 8 условиях in vivo.

Примечание — Рекомендуется испытывать сополимеры и/или смеси из поли(Ьлактида) и/или его стереоизомеры также согласно настоящему стандарту, пока не существует соответствующего нормативного документа.

2 Нормативные ссылки

Следующие стандарты содержат положения, которые, посредством ссылок в данном тексте, являются положениями настоящего стандарта. На момент публикации указанные издания были действительны. Все стандарты подлежат пересмотру, и участники соглашений, основанных на настоящем стандарте, призываются исследовать возможность применения наиболее последних изданий стандартов, обозначенных ниже. Члены МЭК и ИСО ведут реестр международных стандартов, действующих в настоящее время.

ИСО 178: 1993* Пластмассы. Определение свойств при изгибе

ИСО 180:1993* Пластмассы. Определение ударной прочности по Изоду

ИСО 527-1:1993 Пластмассы. Определение механических свойств при растяжении. Часть 1. Общие принципы

ИСО 527-2:1993 Пластмассы. Определение механических свойств при растяжении. Часть 2. Условия испытаний для литьевых и экструзионных пластмасс

ИСО 527-3:1995 Пластмассы. Определение механических свойств при растяжении. Часть 3. Условия испытаний для пленок и листов

ИСО 604:1993* Пластмассы. Определение сжимаемости

* Заменены на ИСО 178:2001, ИСО 180:2000, ИСО 604:2004,1628-1:2009, ИСО 2062:2009, ИСО 6721-2:2008 соответственно.

Издание официальное

ИСО 1628-1:19841 Пластмассы. Определение вязкости полимеров в разбавленном растворе с применением капиллярных вискозиметров. Часть 1. Общие принципы

ИСО 2062:1993’ Текстиль. Пряжа в паковках. Определение разрывного усилия и относительного удлинения при разрыве одиночной нити

ИСО 6721-2:1994’ Пластмассы. Определение механических свойств при динамическом нагружении. Часть 2. Метод крутильного маятника

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

  • 3.1 деградация: Потеря механических характеристик и/или химической целостности вследствие химических изменений материала, вызванных окружающими условиями, за которыми могут последовать потеря массы и морфологические изменения.

  • 3.2 деградация in vitro: Деградация, вызванная хранением 8 физиологической жидкости или моделирующей среде.

  • 3.3 рассасывающийся полимер: Полимер, специально созданный для трансформации in vivo в безвредные побочные продукты, которые затем выводятся из организма.

  • 3.4 поли(£-лактид): Полимерный материал, состоящий из единиц Ьлактида.

4 Методы деградации

  • 4.1 Общая часть

Исходные данные для всех исследований должны быть установлены непосредственно перед началом исследования деградации (начало отсчета). Все исследования следует проводить на деградируемых образцах на каждом этапе исследования.

  • 4.2 Устройства и реагенты

    • 4.2.1 Пропитывающий раствор (фосфатно-буферный раствор, буфер Соренсена), состоящий из дигидрофосфата калия и динатрия фосфата в дистиллированной воде.

Соли, используемые для приготовления буферного раствора, должны быть аналитического класса и высушены до достижения постоянной массы.

Раствор а) 1/15 моль/л КН2РО4, приготовленный путем растворения 9,078 г КН2РО4 в 1 л воды.

Раствор Ь) 1/15 моль/л Na2HPO4, приготовленный путем растворения 11,876 г Na2HPO4 • 2Н2О в 1 л воды.

Буфер включает смесь объемной доли 18,2 % раствора а) и объемной доли 81,8 % раствора Ь).

Никакие другие добавки не следует использовать для приготовления раствора.

Показатель кислотности буферного раствора должен быть 7,4 ±0,2.

  • 4.2.2 Инертная пластиковая или стеклянная емкость (например, бутылка, банка, флакон и т.д.), способная вмещать исследуемый образец для каждого материала и периода времени и требуемый объем пропитывающего раствора. Каждая емкость должна быть герметичной для предотвращения потери раствора путем испарения.

  • 4.2.3 Ванна или печь с постоянной температурой, способная поддерживать емкости с образцами при определенной температуре деградации ± 1 °C на определенный период исследования.

  • 4.2.4 pH-метр для регулирования показателя кислотности в пределах pH 6 и pH 8 ± 0,2.

  • 4.3 Контроль буферного раствора

    • 4.3.1 Измерения pH

Уровень pH буферного раствора следует измерять по меньшей мере в двух разных емкостях в каждый период исследования. При длительных периодах исследования pH следует измерять дополнительно в двух емкостях через следующие интервалы:

  • a) исследование деградации в режиме реального времени: каждые шесть недель;

  • b) исследование ускоренной деградации: еженедельно.

Если по меньшей мере в одной емкости показатель кислотности сдвинулся за установленные пределы, уровень pH во всех емкостях должен быть измерен и приведен к pH 7,4 ± 0,2, используя раствор с (NaOH) = 0,1 моль/л.

  • 4.3.2 Помутнение буферного раствора

Помутнение буферного раствора может означать контаминацию микроорганизмами. Исследуемый образец должен быть отбракован в случае любого видимого помутнения, которое не может быть непосредственно связано с самим материалом или продуктами его деградации.

Примечание — Рекомендуется стерилизация емкостей и пропитывающего раствора во избежание контаминации микроорганизмами.

  • 4.4 Деградация в режиме реального времени

Помещают исследуемый образец в емкость (см. 4.2.2), заливают пропитывающим раствором (см. 4.2.1) и закупоривают емкость. Минимальный объем используемого буферного раствора должен составлять 10 мл. Соотношение объема буферного раствора, в миллилитрах, к массе исследуемого образца, в граммах, должно превышать 30:1. Исследуемый образец должен быть полностью залит пропитывающим раствором.

Используя ванну или печь с постоянной температурой (см. 4.2.3), поддерживают исследуемый образец при физиологической температуре (37 ± 1) *С.

Удаляют исследуемые образцы из пропитывающего раствора и испытывают через заранее определенные интервалы.

Для исследования деградации в режиме реального времени необходимо по меньшей мере шесть исследований, включая периоды пропитывания в четыре недели, 26 недель и 104 недели.

  • 4.5 Ускоренная деградация

    • 4.5.1 Принцип

Исследование после ускоренной деградации является отсеивающим тестом на контроль качества обработанного материала. Никакой корреляции с поведением in vivo не существует. Данное исследование может быть использовано только для получения информации, касающейся деградации одного материала за короткий период.

  • 4.5.2 Процедура исследования

Помещают исследуемый образец в емкость (см. 4.2.2), заливают пропитывающим раствором (см. 4.2.1) и закупоривают емкость. Минимальный объем используемого буферного раствора должен составлять 10 мл. Соотношение объема буферного раствора, в миллилитрах, к массе исследуемого образца, в граммах, должно превышать 30:1. Исследуемый образец должен быть полностью запит пропитывающим раствором.

Используя ванну или печь с постоянной температурой (см. 4.2.3), поддерживают исследуемый образец при температуре (70 ± 1) °C.

Удаляют исследуемые образцы из пропитывающего раствора и испытывают через заранее определенные интервалы.

Для исследования ускоренной деградации требуется по меньшей мере два исследования, например после периодов длительностью 24 ч и одну неделю.

5 Физико-химические исследования

Примечание — Рекомендуются следующие аналитические методы, если уместно:

  • - дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) в соответствии с ИСО 3146;

  • - атомно-абсорбционная спектрометрия (AAS) для каталитического содержания;

  • - эксклюзионная хроматография размеров (SEC) и газовая фазовая хроматография (GPC) для изменений в молекулярно-весовом распределении;

  • - газовая хроматография (GC) для мономерного содержания;

  • - рентгенодифракция для анализа кристалличности и структуры;

  • - сканирующая электронная микроскопия (SEM) (анализ морфологической структуры, распространение резорбции, подтверждение алгоритма разламывания, особенно для укрепляющих материалов).

Для данных анализов возможно использование высушенных образцов, оставшихся после измерения потери массы.

  • 5.1 Потеря массы деградированных образцов

  • 5.1.1 Устройства

  • 5.1.1.1 Весы, откалиброванное взвешивающее устройство, способное измерять массу исследуемого образца с точностью до 1 % общей массы образца.

  • 5.1.1.2 Десикатор, содержащий влагопоглотитель, например силикагелевые шарики для впитывания влаги, с целью высушивания исследуемых образцов.

  • 5.1.1.3 Вакуумный насос, способный создавать вакуум в десикаторе.

  • 5.1.1.4 Фильтр для качественного и количественного анализа со временем фильтрации по Герц-бергу (см. DIN 53137) 160 с.

Примечание — Фильтры 589/4 желтые в соответствии с DIN 12448 были признаны подходящими.

  • 5.1.2 Приготовление исследуемых образцов

По меньшей мере три образца следует испытывать в каждый период. Необходимо использовать отдельную емкость для каждого образца.

Примечание — Для статистического анализа требуется более чем три образца на каждый период исследования.

Так как форма и структура исследуемого образца могут значительно влиять на кинетику деградации, начальный исследуемый образец должен быть сопоставим с целевым изделием формой и структурой, где применимо, т.е. исследуемый образец может быть волокнистым, пленкой или основным материалом, по целесообразности.

  • 5.1.3 Процедура исследования

Высушивают недеградируемый исследуемый образец до достижения постоянной массы в десикаторе (см. 5.1.1.2) под вакуумом (см. 5.1.1.3) при комнатной температуре. Определяют массу исследуемого образца, используя весы (см. 5.1.1.1), сточностью 1,0 % общей массы.

Проводят выбранную процедуру деградации.

Высушивают фильтр (см. 5.1.1.4) под вакуумом при комнатной температуре до достижения постоянной массы. Определяют массу фильтра с точностью 1,0 % общей массы. Промывают деградированный исследуемый образец в деионизированной воде три раза, используя фильтр (см. 5.1.1.4) для удерживания возможных отходов. Для очистки возможно использовать водяную струю.

Высушивают деградированный исследуемый образец и фильтр под вакуумом при комнатной температуре до достижения постоянной массы. Определяют общую массу исследуемого образца и фильтра с точностью 1,0 % общей массы.

  • 5.1.4 Повторное использование исследуемых образцов

Высушенные образцы, оставшиеся после замера потери массы, не следует применять для механического тестирования.

Примечание — Исследуемые образцы, используемые для определения потери массы, могут быть использованы для дальнейшего физико-химического исследования (например, потеря в мопекулярном весе путем изменений кривых дифференциальной сканирующей калориметрии, изменения в молекулярно-весовом распределении путем газовой фазовой хроматографии, структурный анализ путем сканирующей электронной микроскопии).

  • 5.2 Определение присущей вязкости

Присущую вязкость недеградированных и деградированных материалов определяют в соответствии с ИСО 1628-1, используя капиллярный Ос-вискозиметр Уббелоде.

Образцы должны быть высушены до достижения постоянной массы перед исследованием.

В качестве растворителя необходимо использовать хлороформ. Концентрация полимерного раствора должна быть 0,1 % с массой полимера (50 х 2) мг на 50 мп растворителя.

6 Исследования механических свойств

  • 6.1 Общая часть

Механические исследования следует проводить на исследуемых образцах, не измененных предыдущим тестированием.

Исследуемые образцы должны оставаться мокрыми после удаления из пропитывающего раствора и во время исследования.

Во время всех периодов исследования раствор не следует взбалтывать.

Примечание — Исследование следует проводить предпочтительно в водяной ванне. Исследуемые образцы для каждого исследования по желанию могут быть помещены в одну емкость.

  • 6.2 Увлажнение исследуемых образцов

Механические характеристики меняются в зависимости от температуры. Стеклование аморфных или полукристаллических полимеров зависит от водного содержания материала. Высушивание исследуемых образцов, особенно образцов материалов с упрочненным волокном и/или деградированных материалов, может повлиять на их свойства.

Следовательно, механические исследования следует проводить на исследуемых образцах, увлажненных при температуре (37 ± 1) °C в дистиллированной воде.

  • 6.2.1 Перед измерением исходных данных

Для замера исходных данных образцы следует увлажнять в дистиллированной воде в течение (60 ± 15) мин при температуре (37 ± 1) '’С. Каждый отдельный образец должен быть испытан непосредственно после удаления из воды. Для предотвращения скольжения исследуемого образца в захвате необходимо тщательно высушить концы поверхности, например, используя бумажную салфетку.

  • 6.2.2 В течение исследования деградации в режиме реального времени

Через соответствующие интервалы деградации каждый отдельный исследуемый образец должен быть испытан непосредственно после удаления из пропитывающего раствора. Для предотвращения скольжения исследуемого образца в захвате необходимо тщательно высушить концы поверхности, например, используя бумажную салфетку.

  • 6.2.3 В течение исследования ускоренной деградации

Через соответствующие интервалы деградации исследуемый образец удаляют из емкости и увлажняют в дистиллированной воде в течение 1 ч при температуре (37 ± 1) ’С.

  • 6.3 Приготовление исследуемых образцов

По меньшей мере три образца должны быть испытаны в каждый период.

Примечание — Для статистического анализа требуется более чем три образца на каждый период исследования.

Так как форма и структура исследуемого образца могут значительно влиять на кинетику деградации, исследуемый образец должен быть сопоставим с готовыми изделиями формой и структурой, где применимо, т.е. исследуемый образец может быть волокнистым, пленкой или основным материалом, если целесообразно.

  • 6.4 Методы исследования

Методы исследования зависят от режима загрузки применяемого устройства для механического исследования, если таковое используется, и от формы исследуемого образца. Результаты исследования должны включать данные по прочности, вытягиванию и модулю упругости. Должно быть применено испытание на растяжение.

Механические свойства следует испытывать с использованием методов исследования, приведенных в таблице 1.

При необходимости параметры механических исследований, обозначенные в методах, приведенных в таблице 1, могут быть изменены, но любое изменение должно быть обосновано и отмечено в отчете.

Примечание — Исследуемые образцы, используемые для определения механических характеристик, могут быть использованы для дальнейшего физико-химического исследования (например, потеря в молекулярном весе путем изменений кривых дифференциальной сканирующей калориметрии, изменения в молекулярно-массовом распределении путем газовой фазовой хроматографии, структурный анализ путем сканирующей электронной микроскопии). Тем не менее при измерении механических свойств образцам придается энергия и применяются направленные нагрузки. И то и другое может изменить физико-химические свойства материала и, таким образом, повлиять на результаты исследований, проводимых после механического исследования.

Таблица 1 — Механические методы исследования

Форма

Источник метода исследования

Жесткий материал

ИСО178

ИСО 180

ИСО 527-1 и 527-2

ИСО 6721-2

ИСО 604

ASTM D 4475

Окончание таблицы 1

Форма

Источник метода исследования

Пленка, лист

ИСО 527-3

Волокно, ткань

ИСО 2062

ИСО 1805

ИСО 5081

П р и м е ч а н и е — Другие методы исследования для конкретных структур (например, пористых пластмасс) или конкретные требования (например, ползучесть при растяжении) могут использоваться по применимости.

7 Прекращение исследования

Исследование деградированных образцов должно быть прекращено, когда наступает одно или несколько из перечисленных ниже событий:

  • a) наступило заранее определенное время;

  • b) потеря массы достигла 100 % либо наступила деградация, настолько развитая, что механическое исследование становится нецелесообразным или технически невозможным;

  • c) была достигнута присущая вязкость менее или равная 0,1 дл/г.

8 Отчет об исследовании

Отчет об исследовании должен включать следующую информацию:

  • a) описание исследуемого вещества, номер партии или лота и параметры;

  • b) опытные условия;

  • c) отклонения от указанной температуры и показателя кислотности в течение определенного периода времени, если применимо;

  • d) массу исследуемого образца, выраженную как средняя процентная доля потери массы, — начальную и последующую для каждого периода времени;

  • e) присущую вязкость — начальную и последующую для каждого периода времени;

  • f) механические характеристики, если измерены, — начальные и последующие для каждого периода времени, включая применимые параметры исследования, такие как скорость деформации, расстояние между зажимами и т.д.;

д) изменение внешнего вида исследуемых образцов после различных периодов воздействия, используя визуальную инспекцию (и SEM, если применимо);

h) причину прекращения исследования.

Приложение А (справочное)

Обоснование

По мере развития использования рассасывающихся полимеров в имплантируемых изделиях появилась необходимость определения стандартных методов исследования для оценки поведения основного материала или изделий в смоделированной физиологической среде. С другой стороны, поведение рассасывающихся материалов и изделий in situ зависит от условий имплантации материала. Эти условия различаются, так что и поведение материала может быть различным. Следовательно, интерпретацию результатов исследования in vitro следует проводить с особой осторожностью, также принимая во внимание любую взаимосвязь результатов исследования в условиях in vitro и in vivo. Только функциональные исследования готового изделия in vivo могут дать точную информацию об истинном поведении деградации in situ.

Приложение ДА (справочное)

Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам Российской Федерации

Таблица ДА.1

Обозначение ссылочного международно стандарта

Степень соответствия

Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта

ИСО 178:1993

ИСО 180:1993

*

ИСО 527-1:1993

«

ИСО 527-2:1993

ИСО 527-3:1993

*

ИСО 604:1993

ИСО 1628-1:1984

V

ИСО 2062:1993

ИСО 6721-2:1994

* Соответствующий национальный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фюнде технических регламентов и стандартов.

Библиография

  • [1] ИСО 3146:1985 Пластмассы. Определение поведения при плавлении (температура плавления или интервал плавления) полукристаллических полимеров методами с использованием капиллярной трубки и поляризационного микроскопа

  • (2) DIN 12448:1977 Paper laboratory ware — Filter paper

УДК 615.466:006.354 ОКС 11.040.40 Р23 ОКП 93 9000

Ключевые слова: лоли(Ьлактид), парентеральные системы, фармацевтика

Редактор О.А. Стояновская Технический редактор В.Н. Прусакова Корректор ЕД. Дульнева Компьютерная верстка Л.А. Круговой

Сдано в набор 23.08.2011. Подписано в печать 15.09.2011. Формат 60 х 84^. Гарнитура Ариал.

Усл. печ л. 1.40. Уч.-изд. л. 1.26. Тираж 79 экз. Зак 820.

. 123995 Москва. Гранатный лер.. 4. www.gostinfo.nj Набрано 80 на ПЭВМ.

Отпечатано в филиале — тип. «Московский печатник», 117418 Москва. Нахимовский проспект, 31, к. 2.

1

Заменены на ИСО 178:2001, ИСО 180:2000, ИСО 604:2004, 1628-1:2009, ИСО 2062:2009, ИСО 6721-2:2008 соответственно.